悲喜交集的遺憾─發現樹突細胞的免疫學家史坦曼，在諾貝爾獎揭曉得名前三天辭
世。                             撰文／楊定一

2011年10月3日諾貝爾生醫獎名單公佈，我的多年好友拉爾夫․史坦曼（Ralph Steinman）與另外兩位免疫專家共享這項殊榮。得知他獲獎的消息很為他開心，立即撥電話想傳達恭喜之意，但電話另一端卻傳來令人震驚的訊息，拉爾夫在揭曉的三天前因胰腺癌辭世，永遠無法得知自己獲得這科學家夢寐以求的榮耀，令人感嘆命運安排真是喜悲交集。諾貝爾獎委員會在1974年改變規章，不再頒給已辭世者。但今年諾貝爾委員會投票定案時，並不知道拉爾夫已辭世，這也是新規章後首度頒獎給辭世者；如果委員會在公佈名單前獲知拉爾夫與世長辭，他可能與此殊榮無緣。

幾年前拉爾夫曾想來台探訪我，可惜因診斷出胰腺癌而未能成行。回首和拉爾夫在洛克菲勒大學埋首研究的情景，彷彿昨日，那時他是來自哈佛大學的年輕醫生，我甫取得生化、醫學雙博士。我們的指導教授寇恩博士（Dr. Zanvil A.Cohn）不僅是巨噬細胞生物學之父，更是有資格獲得諾貝爾獎的免疫學大師。洛克菲勒大學腹地雖小，卻是孕育出近30位諾貝爾獎得主的醫學殿堂，富有濃厚且獨特的學術研究風氣。我們在布朗克實驗室每天都有精彩的科學發表，還有許多傑出的同事獲頒諾貝爾獎，如布洛貝爾（Gunter Blobel,1999）、李普曼（Fritz Lipmann,1953）、帕拉德（George Palade,1974）、杜維（Christian de Duve,1974）、艾德曼（Gerald Edelman,1972）。

在實驗室四樓陜窄的空間中，有數不清的夜晚，兩個熱衷科學的年輕人隔著實驗桌埋首研究，拉爾夫正進行樹突細胞（dendritic cell）的研究，我則嘗試解開自然界殺手細胞（包括T細胞、淋巴細胞、變形蟲、菌類等）暗殺系統的機制。1980年代我搬到二樓成立新的研究中心，拉爾夫和我各自的實驗室都是當時發表最多免疫研究的單位，雖吸引各界目光，卻也引起不少質疑。令人安慰的是，日後科學都驗證我們各自的大膽推論是正確的。

1973年拉爾夫確認樹突細胞具有免疫功能，至今已38年了。樹突細胞是免疫系統最前線的哨兵，同時具有吞噬病原及抗原呈現細胞的功能，因而曾被認為是巨噬細胞的品系，然而年輕的拉爾夫以堅毅的研究精神力排眾議，開創了日後樹突細胞全新的研究領域。其實，當年拉爾夫試圖研究含量極少、僅佔白血球總數0.2%的樹突細胞時，可是歷經了千辛萬苦！雖然後來發現樹突細胞的表面特徵（surface phenotype）而突破了困境、今日獲頒諾貝爾獎受到全球肯定。但是在我看來，他能忍受長期的質疑與爭議，才是最了不起的！當時20多歲的我大膽揭露殺手細胞如何殺滅腫瘤與病毒感染細胞機制時，也受到嚴峻的質疑。因此，我與拉爾夫彼此都有很深的認同感。

拉爾夫能有今天的成就，可歸功於其踏實執著的人格特質。當時我們每週四下午舉辦研討會，研究員輪流上台分享各自的研究心得。當其他研究員踴躍對講者提問或交流時，拉爾夫總是微笑傾聽，鮮少發言且用詞簡明扼要、從不浮誇。在工作上也是如此，不論是編輯科學期刊或研究實驗，只要知道目標正確，他總是秉持嚴謹的態度追根究底，未得到答案前絕不放棄。

後來拉爾夫和我都各自完成研究中最困難的部份，所以他對我在研究最高峰離開洛克菲勒耿耿於懷。雖然多年來我們各有不同發展，但一直保持聯繫與關懷。老朋友對我在科學界的發展有所期許，我也真誠地為他的成就感到驕傲，我知道拉爾夫在免疫學的貢獻是不朽的。

我的老友─緬懷諾貝爾獎得主斯坦曼。           撰文／楊定一

每年諾貝爾生理學或醫學獎的頒發，都是生理學或醫學研究者最高榮譽的表徵，也代表研究者的貢獻受到肯定。2011年10月3日，諾貝爾生理學或醫學獎名單公佈，我多年的好友拉爾夫•斯坦曼醫師與另兩位免疫學家共享這項殊榮。得知拉爾夫獲獎，很是為他開心，立即撥電話想傳達恭喜之意，但電話另一端卻傳來噩耗，拉爾夫在獎項揭曉3天前因胰腺癌辭世，尚不知自己獲得這科學家夢寐以求的榮耀，令人感歎命運安排真是喜悲交集。諾貝爾獎評審委員會在1974年改變規章，不再頒獎給已辭世者。今年評審委員會投票定案時，並不知道拉爾夫已辭世，這也是新規章後首度頒獎給辭世者。如果委員會在公佈名單前獲知拉爾夫與世長辭，拉爾夫可能與此殊榮無緣，現今獲此榮耀卻遺憾地未能得知。

幾年前拉爾夫曾計劃探訪我，可惜因診斷出胰腺癌而未能成行。回首和拉爾夫在洛克菲勒大學埋首研究的情景彷佛昨日，那時他是來自哈佛大學的年輕醫師，我甫取得生化、醫學雙博士，對於培育無數科學家的洛克菲勒，我與拉爾夫都由衷感恩。成立於1901年的洛克菲勒大學，是世界著名的生物醫學教育研究中心，特色之一是僅設立博士班而無大學部或碩士班，由於招募標準相當嚴格，因此每年招募的學生不超過20位。與一般大學不同，為鼓勵學生積極主動地思索自己的研究方向，因此在洛克菲勒是學生選擇指導教授而非教授選學生。

▓ 熱愛研究的年輕人

我和拉爾夫的指導教授科恩博士（Zanvil A.Cohn）不僅是巨噬細胞生物學之父，更是有資格獲得諾貝爾獎的免疫學大師。在科恩博士領導的布朗克實驗室4樓的狹小空間中，兩個熱衷研究的年輕人總是隔著實驗桌相伴，拉爾夫研究的是樹突細胞(dendritic cell)，且於1973年確認樹突細胞是具有免疫功能的白血球的一分子。值得一提的是，當時也在實驗室的稻葉女士（Kayo Inaba）提供的抗原擔任了“臨門一腳”的角色，實在是功不可沒。

實驗桌另一側的我則嘗試解開自然界“殺手細胞” (包括T細胞、變形蟲、菌類等)暗殺系統之機制。上世紀80年代，我搬到2樓設立新的研究中心，拉爾夫的實驗室主要是進行生物細胞方面的研究，我的實驗室則偏重分子免疫與細胞基因方面的研究。拉爾夫和我各自的實驗室都是當時發表最多免疫研究論文的單位，雖吸引各界目光，卻也引起不少質疑，令人欣慰的是，我們各自的大膽推論日後都被證明是正確的。

拉爾夫潛心研究的樹突細胞是免疫系統最前線的哨兵，有著星狀或樹狀的手臂，在皮膚、鼻腔、肺臟及腸道等身體和外界接觸的組織中來回巡邏，隨時捕捉身體因損傷或感染而入侵的外來病原，不管是細菌、病毒或危險的毒素，樹突細胞會立即將它們吞噬，分解成小分子片段的抗原訊息並呈現於細胞表面。接著，樹突細胞就會攜帶著抗原信息迅速前往淋巴結或脾臟，展現抗原呈現細胞的特殊功能，將這些入侵病原的獨特訊息正確無誤地呈現，並指揮免疫系統中的B細胞及殺手T細胞，分別以分泌抗體和直接攻擊的方式正確辨認外來入侵者並予以殲滅，而不會誤傷正常細胞及組織。

樹突細胞因為同時具備吞噬功能（先天免疫）及抗原呈現細胞（後天免疫）的功能，曾經被認為是巨噬細胞的一種，然而年輕的拉爾夫以堅毅的研究精神力排眾議，發現樹突細胞是一種新的免疫細胞，並不屬於巨噬細胞一類。後來更發現，分化完成的樹突細胞，可以刺激免疫系統對抗外來的病原，而未分化完成的樹突細胞也具備維持免疫耐受性的功能。

拉爾夫證明了樹突細胞對免疫系統的重要性，38年後的今日更充分證明他當時的看法是正確的。越來越多的證據表明，樹突細胞不僅是能提供抗原和所有類型的淋巴細胞之間聯繫的重要角色，最新的研究更應用樹突細胞的多重且特殊的功能發展出免疫療法，樹突細胞本身也成為治療癌症的重要工具。也正因此，他所獲得的諾貝爾獎，正是表彰他對於免疫及醫學的特殊貢獻。

回想當年，拉爾夫試圖研究含量極微僅占白血球總數0.2%的樹突細胞時，真是歷經千辛萬苦。雖然他後來發現樹突細胞的表面特徵（surface phenotype）而突破困境，到今日獲頒諾貝爾獎受到全球的肯定，但在我眼中，期間他忍受長期的質疑且堅持到底，才是最令人欽佩的！當時20多歲的我大膽揭露“殺手細胞”如何殺滅腫瘤與病毒感染細胞之機制時，也同樣受到嚴峻的質疑，最後證明我們各自的發現都是正確的。因此，我與拉爾夫彼此都有很深刻的認同感。

▓ 自由且獨特的研究氛圍

洛克菲勒大學腹地雖小，卻是孕育近30位諾貝爾獎得主的醫學殿堂，這歸功於它濃厚且獨特的學術研究風氣。洛克菲勒校風自由開放，不採用僵固的教育體制約束學生，教學模式豐富且多元。比如說，拉爾夫的免疫學採用了輕鬆的個別指導教學方式，與學生如朋友般一對一教學，在愉快的氣氛下傳授最嚴謹、完整的免疫架構。而我則和1999年諾貝爾生理學或醫學獎得主布洛貝爾（Gunter Blobel）共同開課細胞生物學十多年，我們安排的講師中近1/3是諾貝爾獎得主。教授們雖採用不同教學模式，但共同的理想都是運用活潑的氛圍激發學生科學上的靈感與創意。

許多學生在第2學年就已有參與國際知名學術研討會議的經驗，例如發起於1931年的高登研究會議（Gordon Research Conference）是目前國際上學術水準最高的會議之一，與會者都是各領域的佼佼者，能以學生身份參與這學術盛會可以說是不可思議的。在自由且鼓勵研究的環境中，許多學生出色的表現令人印象深刻。如學生時期的埃德爾曼（Gerald Edelman）的博士論文因發表抗體結構上的發現，於1972年獲得諾貝爾生理學或醫學獎，而巴爾的摩（David Baltimore）則因為發現病毒的反轉錄，於1975年獲得諾貝爾生理學或醫學獎。這些在醫學發展史上是不可思議的，除了獎項頒給學生而非指導教授相當罕見，憑藉一篇博士論文而獲頒諾貝爾獎更是前所未有。醫學發展與科學發展方式略有不同，科學發表可能來自一次突破性的實驗成果，但醫學突破往往來自持續研究的累積，很少能單憑一篇論文就取得重要獎項。除此之外，洛克菲勒共有14位師生獲頒“國家科學獎章”(National Medal of Science)，設立於1959年的“國家科學獎章”是美國科學界最高榮譽，由美國總統親自頒授榮譽勳章，藉以表彰在物理、生物、數學、科學等領域有卓越貢獻者。

除了課堂，洛克菲勒的教師俱樂部是激蕩科學火花的另一重要場所。在這個校園酒吧裏，師生們輕鬆地喝著啤酒與交流，愉快的氣氛激發出了無數細胞生物學、遺傳學、免疫學革命性觀念。洛克菲勒打破了教育的藩籬，沒有嚴格的教育框架卻開創出無限的創意與可能性，值得每位教育工作者探究學習。

▓ 精彩的布朗克實驗室

當時布朗克有兩個實驗室共83個研究員，規模較大。實驗室裏有許多同事因傑出表現而獲頒諾貝爾獎。3樓有發現蛋白質如何在細胞內運送的布洛貝爾(Gunter Blobel, 1999年)；5樓有發現輔酶A的李普曼(Fritz Lipmann, 1953年)；6樓有證明細胞核糖體是蛋白質合成工廠的帕拉德（George Palade, 1974年）；7樓有發現溶酶體的德迪夫（Christian de Duve, 1974年)；9樓則有闡明免疫球蛋白結構的艾德爾曼(1972年)。你可別以為8樓並無重大突破，事實上他們的研究也堪稱科學界中的里程碑：8樓的馬卡蒂（Maclyn McCarty）曾發現DNA就是遺傳物質，我們都看好他會因此突破性發現而獲頒諾貝爾獎，可惜後來諾貝爾獎是由DNA雙螺旋結構的發現者沃森（James Watson）與克里克（Francis Crick）共同獲得。不論得獎與否，這些傑出科學家都值得我們學習。

拉爾夫和我在洛克菲勒已各自完成研究中最困難的部份，所以他對我在研究最高峰離開洛克菲勒耿耿於懷。雖然多年後的我們各有不同發展，但一直保持聯繫與關懷。老朋友對我在科學界的發展有所期許，我也真誠地為他的成就感到驕傲，雖然拉爾夫已辭世，但他在免疫學的貢獻是不朽的。

●本文作者

楊定一是長庚生物科技股份有限公司、長庚大學、長庚科技大學、明志科技大學的董事長以及長庚紀念醫院董事會執行董事。21歲時，他在美國洛克菲勒大學-康乃爾醫學院獲得生物化學和醫學雙博士學位，27歲升任洛克菲勒大學分子免疫及細胞生物學系的主任。在洛克菲勒大學時期，他曾與斯坦曼長期共事，一起開展免疫學研究，倆人有很深厚的情誼。